Новости Харбинского политехнического университета (текст – Центра наук о жизни). Недавно исследовательская группа ГаоМинхуэя из Центра наук о жизни ХПУ опубликоваланаучную статью в известном международном академическом журнале «SignalTransductionandTargetedTherapy» под названием «LKB1-AMPKAxisNegativelyRegulatesFerroptosisbyInhibitingFattyAcidSynthesis». В ней раскрывается важная роль сигнального пути LKB1-AMPK в регуляции ферроптоза.
Ферроптоз– тип программируемой окислительной некротической гибели клетки, характерной особенностью которого является железо-зависимое перекисное окисление липидов. Он вызывается рядом индукторов некроза железа в клетках, таких как эрастин и RSL3. Эрастин подавляет активность обмена глутамата / цистина xCT, вызывая недостаток цистеина и глутатиона (GSH) в клетке, тем самым разрушая окислительно-восстановительный гомеостаз клетки и приводя к возникновению ферроптоза. Глютатионпероксидаза 4 (GPX4) – это фермент, который может удалять липидпероксидазу. Его инактивация может привести к возникновению ферроптоза, не влияя на уровни цистеина и глютатиона в клетке, когда клетка умирает. Все больше и больше доказательств показывают, что ферроптозтесно связан с основными заболеваниями человека, такими как опухоли, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, а также нейродегенеративные заболевания.
Глюкоза и глютамин являются важными питательными веществами для выживания клеток. Однако, предыдущее исследование этой группы показало, что глютамин также необходим для ферроптоза клеток. Глютамин входит в цикл трикарбоновых кислот через митохондриальный метаболизм, регулируя тем самым процесс ферроптоза. Точно так же после того, как глюкоза попадает в клетку, АТР (англ.) продуцируется через путь гликолиза и путь цикла трикарбоновых кислот, чтобы обеспечить потребности клетки в энергии. Но не вполне ясно, регулирует ли глюкоза ферроптоз.
Исследовательская группа ГаоМинхуэя обнаружила, что недостаток глюкозы может ингибировать ферроптоз, вызванныйэрастином или RSL3, что указывает на то, что глюкоза необходима для ферроптозав клетке. AMPK (англ.) – это рецептор метаболизма и энергии клеток.При недостатке глюкозы соотношение внутриклеточного АМР/АТР (англ.) увеличивается, что активирует АМРК (англ.). Исследование показало, что активация AMPK (англ.) может препятствовать наступлению ферроптоза, а ингибирование AMPK (англ.) может способствовать возникновению ферроптоза. Киназа LKB1, расположенная выше по течению от AMPK (англ.), является очень важным белком-супрессором опухоли. LKB1 имеет очень высокую частоту мутаций в опухолях, таких как онкологические болезни легких.Исследование показало, что клетки немелкоклеточного рака легких, несущие мутации LKB1, чрезвычайно чувствительны к ферроптозу. Это указывает на то, что индукторы ферроптозамогут быть эффективными кандидатами в лекарства от опухолей, несущих мутации LKB1. Исследование также показало, что когда клетки стимулировались ферроптозом, AMPK (англ.) активировалась, фосфорилировалась и ингибировала активность ацетил-кофермента А карбоксилазы 1 (ACC1), нижележащего субстрата AMPK (англ.), и подавляла синтез жирных кислот, тем самым замедляя накопление липидного оксида и возникновение ферроптоза.
Это исследование является еще одним важным открытием в области метаболизма клеточного питания и ферроптоза, после открытия группой ГаоМинхуэя, что глютамин регулирует ферроптоз (Gaoelal. MolecularCell 2015, 2019). Что еще более важно, исследование показало, что онкологические клетки, несущие мутации LKB1, чрезвычайно чувствительны к стимуляции ферроптоза, что заложило теоретическую основу для разработки конкретных лекарств, нацеленных на опухоли, несущие мутации LKB1.
Исследователь ГаоМинхуэй из Центра наук о жизни ХПУ является автором-корреспондентом этой статьи, докторант Ли Чанчжи является первым автором, магистранты Дун Сюань, Ши Синь, ЧэньКанцзе и пост-докторДуВэньцзин совместно участвовали в работе, а доктор ЧжанВэй из Корнельского медицинского колледжа – автор-корреспондент статьи. Исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая, Фондом выдающейся молодежи провинции Хэйлунцзян и Харбинским политехническом университетом.
Ссылка на оригинал статьи: https://rdcu.be/b6Js9
