27 мая команда профессора Ху Ин с факультета наук о жизни и медицины Харбинского политехнического университета совершила важный прорыв в изучении механизмов регуляции и стратегий таргетной терапии онкогена KRAS. Результаты исследования были опубликованы в ведущем международном научном журнале «Cell» под заголовком «Фарнезилирование стимулирует фазовое разделение KRAS, что способствует росту колоректальных опухолей»（Farnesylation-DrivenKRASPhaseSeparationPromotesColonTumorGrowth）. Университет впервые выступил в качестве первого автора в этом журнале.
В ходе исследования впервые был раскрыт новый механизм, согласно которому фарнезилирование стимулирует жидкостно-жидкостное фазовое разделение (LLPS) KRASс образованием функциональных конденсатов в цитоплазме（condensates）, что способствует росту колоректальных опухолей. Также было обнаружено, что статины могут эффективно воздействовать на этот процесс, предлагая новую стратегию и потенциальный выбор препаратов для точного лечения опухолей, вызванных мутациями онкогена KRAS.
KRASявляется одним из важнейших онкогенов, играющих ключевую роль в развитии рака у человека. Недавнее одобрение первого в мире ингибитора KRASAMG 510 стало историческим прорывом, однако у пациентов часто в течение нескольких месяцев развивается резистентность, в связи с чем остро необходим поиск новых (комбинированных) стратегий таргетной терапии. В настоящее время исследования в этой области в основном сосредоточены на регуляции активности и передаче сигналов KRASна клеточной мембране, в то время как точные механизмы регуляции KRASв цитоплазме и его эффективный транспорт оставались малоизученными.
В ходе исследования клинических образцов колоректальных опухолей научная группа обнаружила, что белок KRASобразует в цитоплазме большое количество конденсатов, причем их количество в опухолевой ткани значительно выше, чем в параканкрозной зоне, что тесно связано с прогрессированием опухоли на поздних стадиях, инвазией, метастазированием и неблагоприятным прогнозом для пациентов. Это явление также широко наблюдалось при раке легких и поджелудочной железы, что указывает на то, что конденсаты KRASмогут быть важным механизмом, определяющим активацию KRASи прогрессирование опухоли.
Команда раскрыла новый механизм фазового разделения за счет сильной гидрофобности, возникающей в результате фарнезилирования в позиции C185. Это привело к выдвижению новой идеи о фазовом разделении белков, индуцированном ацилированием. В то же время конденсаты KRASмогут эффективно вовлекать белок RCE1, способствуя созреванию KRASи его транслокации к плазматической мембране. Стимуляция факторами роста является важным фактором активации сигналов KRAS. Исследование впервые обнаружило, что факторы роста способствуют формированию конденсатов KRAS, создавая тем самым петлю положительной обратной связи для усиления сигналов роста, что является важным дополнением к традиционным представлениям об активации KRASфакторами роста.
Схематическое изображение того, как фарнезилирование стимулирует фазовое разделение KRAS, что способствует росту колоректальных опухолей
Команда исследователей в ходе скрининга библиотеки одобренных FDAпрепаратов обнаружила, что клинически применяемые гиполипидемические препараты из группы статинов могут эффективно разрушать фазовое разделение KRAS, при этом питавастатин проявил наиболее выраженный эффект. Команда подтвердила на моделях животных, ксенографтах опухолей и органоидных моделях, что питавастатин способен блокировать фазовое разделение KRAS, подавлять рост опухоли и значительно восстанавливать чувствительность к ингибитору KRASAMG 510 у резистентных опухолей.
Харбинский политехнический университет выступил в качестве первого автора данной научной работы. Профессор факультета наук о жизни и медицины Ху Ин является автором-корреспондентом статьи, а младший научный сотрудник Ван Синвэнь и аспирант Чжан И — совместными первыми авторами. Исследование получило поддержку со стороны доктора Хоу Гуйсюэ из компании BGIGenomics (Шэньчжэнь), профессора Цзи Хунбиня из Университета Сиху, младшего научного сотрудника Тун Синьюань из Шанхайской грудной больницы при медицинском факультете Шанхайского университета Цзяотун, профессоров Ли Ли и Мэн Хунсюэ из Онкологической больницы Харбинского медицинского университета, а также профессора Хуан Цзяня из Чжэцзянского университета.
Ссылка на статью: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00519-